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Jens Bielenberg
Apotheker
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Jens Bielenberg
Targets für neue Neuroprotektiva auf der Basis von Glycyrrhetinsäure aus der Süßholzwurzel: Eine Forschergruppe aus Taiwan konnte einen neuroprotektiven Effekt eines Inhaltsstoffes der Süßholzwurzel gegenüber der Glutamat-induzierten Exzitotoxizität nachweisen. Glycyrrhizin hemmt in primären neuronalen Kulturen sowie in Hippocampus-Zellen von Ratten die Glutamat-induzierte Apoptose. Glutamatkonzentrationen können infolge von Stress oder Glucocorticoidinjektionen ansteigen.
Glutamatfreisetzung aus den aktivierten Mikroglia-induzieren einen exzitatorischen neuronalen Zelltod bei neurodegenerativen Erkrankungen, inklusive amyotropher Lateralsklerose und Morbus Alzheimer. So bestehen Therapieansätze in der Blockade von Glutamatrezeptoren und Hemmung der Aktivierung der Mikroglia. Japanische Wissenschaftler konnten neuerdings nachweisen, dass aktivierte Mikroglia große Glutamatkonzentrationen via Gap-Junction-Semikanäle freisetzen (1). Eine Blockade der Kanäle liefert einen interessanten neuen Therapieansatz. Mit Wirkstoffen aus Derivaten der Glycyrrhetinsäure aus der Süßholzwurzel (Lakritz) konnte in vitro und in vivo ein die Blut-Hirnschranke permeabler neuer Kandidat für die Blockade der Gap-Junction gefunden werden. Seit längerem ist bereits bekannt, dass Glycyrrhetinsäure via Hemmung der Cortisolbiosynthese im Hippocampus Glutamat-induzierte Neurotoxizität hemmen kann.
Seckl und Mitarbeiter aus Edinburgh hatten bereits nachgewiesen, dass Carbenoxolon, ein Derivat der Glycyrrhetinsäure durch Hemmung der Cortisolbiosynthese im Hippocampus destruktive Glutamateffekte, wie das MCI (Mild kognitive Impairement) antagonisieren kann. Seckl hatten bereits 1996 den Einfluss von Corticosteron auf die Überlebensdauer von Hippocampuszellen nach Kainat- (physiologischer Agonist an Glutamatrezeptoren) Belastung untersucht und festgestellt, dass Corticosteroide die Überlebensrate der Zellen nach Kainat-Belastung reduzierten. Hohe Cortisolkonzentrationen führen bei Gesunden sowie bei Patienten mit Cushing-Syndrom häufig zu einer Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten. In einer randomisierten, doppelblinden placebo-kontrollierten Crossover-Studie konnte ein Forscherteam um Seckl, Universität Edinburgh, nachweisen, dass Carbenoxolon, ein Hemmstoff der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, ein Enzym, das den Cortisol-Stoffwechsel in verschiedenen Gehirnarealen modifiziert, die kognitiven Fähigkeiten gesunder älterer Männer sowie von Typ 2-Diabetikern deutlich verbessern kann (2).
Glycyrrhetinsäure ist der Hauptinhaltsstoff der Süßholzwurzel, die in Deutschland als Ausgangsstoff der Lakritzherstellung verwendet wird und zur Behandlung von Magengeschwüren und Bronchialerkrankungen zugelassen ist. Glycyrrhetinsäure ist das Aglykon der Glycyrrhizinsäure (verestert mit 2 Mol Glucuronsäure). Im Carbenoxolon ist die Glycyrrhetinsäure mit Bernsternsäure verestert.
Literatur:
1) Takeuchi H.; et al. Blockade of Gap junction hemichannel suppresses disease progression in Mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer’s disease. PloS One 2011, June 21, 6(6) Epub 2011.
2) Sandeep, T.; Yau, J.L.W.; Maclullich, A.M.J.; Noble, J.; Deary, I.; Walker, B.; Seckl, J. 11-b-Hydroxysteroid dehydrogenase inhibition improves cognitive function in healthy elderly men and type 2 diabetics PNAS 101(17), 27.04.2004
3) McEwen, B.S. Stress and hippocampal plasticity Annu Rev Neuroski 22;105-22: 1999
4) Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B.S.; The neuroendocrinology of stress and aging :the glucocorticoid cascade hypothesis. Endocr Rev 7,284-301:1986
5) Belanoff, J.K.; Gross, K.; Yager, A.; Schatzberg, A. Corticosteroids and cognition J of Psychatric research 35,127-45:2001
6) Deleon, M.J.; et al. Cortisol reduces hippocampal glucose metabolism in normal elderly , but not in Alzheimers disease. J Clin Endcrinol Metab 82,3251-9:1997
7) Rajan, V.; Edwards, C.R.; Seckl, J.R. 11-b-Hydroxysteroid dehydrogenase in cultured hippocampal cells reactivates inert 11-dehydrocorticosterone potentiating neurotoxicity. J Neurosci. 16(1);65-70:1996
8) De Kloet, E.R.; Oitzl, M.S.; Joels, M.; Stress and cognition:Are corticosteroids good or bad guys? Trend neuroscience 22,422-6 :1999
9) DeQuervain, D.; et al. Glucocorticoid induced impairement of declarative memory retrieval in associated with reduced blood flow in the medial temporal lobe European J of Neuroscience 17, 1296-1302: 2003
10) Fanselow Neuronal Gap junction research may lead to treatments for anxiety, memory disordes. 7.1.2011 Press release www.labspaces.net
11) Takeuchi H., Jin S., Wang J., Kawanokuchi J., et al. Tumor necrosis factor-alpha induces neurotocity via glutamate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner. J Biol Chem. 2006;281:21362-21368. (Pubmed)
12) Liang J., Takeuchi H., Doi Y., Kawanokuchi J., Sonobe Y., et al. Excitatory amino acid transporter expression by astrocytes is neuroprotective against microglial excitotoxicity. Brain Res. 2008;1210:11-19. (Pubmed)
13) Yawata I., Takeuchi H., Doi Y., Liang J., et al. Macrophage-induced neurotoxicity is mediated by glutamate and attenuated by glutaminase inhibitors and gap junction inhibitors. Life Sci. 2008;82:1111-1116. (Pubmed)
14) Takeuchi H., Jin S., Suzuki H., Doi Y., Liang J., et al. Blockade of microglial glutamate release protects against ischemic brain injury. Exp Neurol. 2008;214:144-146 (Pubmed)
15) Shijie J., Takeuchi H., Yawata I., Harada Y., et al. Blockade of glutamate release from microglia attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Tohoku J Exp Med. 2009;217:87-92. (Pubmed)
Anschrift des Verfassers:
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Naturheilpraxis 1/2012