Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zählen zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit Malabsorptionsstörungen und zumeist unklarer Genese. Der in diesem Zusammenhang oft gebrauchte Begriff Malassimilation schließt einerseits die Malabsorption, bei der es zu Störungen der Resorption von Nährstoffen im Darm kommt, und die Maldigestion, die eine eingeschränkte Verdauungstätigkeit beschreibt, ein. Beide Funktionen können sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn gestört sein.
Abb. 1:thiopathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Viele Faktoren wie genetische Prädisposition, falsches Ernährungsverhalten (insbesondere die Höhe der Zufuhr komplexer und einfacher Kohlenhydrate bei der Entstehung der Colitis ulcerosa), Infektionen, Allergien sowie psychische Konflikte stehen als Gründe für ihre Entstehung zur Diskussion (Abb.1, Tab.1).
Eine genaue und sichere diagnostische Abklärung ist daher elementar, um rasch auf diese, für den Patienten psychisch und physisch äußerst belastenden Erkrankungen, in erster Linie diätetisch reagieren zu können. Trotzdem gelingt in fast 20 % der Fälle die Zuordnung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung zu Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa nicht.
Zur ersten Abklärung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, zur Bestimmung der Krankheitsaktivität, aber auch zur Verlaufs- und Therapiekontrolle können allgemeine Entzündungsmarker und Blutuntersuchungen herangezogen werden. Die Senkungsbeschleunigung der Blutsenkung gibt einen Ersten, aber sehr vagen Hinweis auf eine Entzündung, wobei aber Faktoren wie beispielsweise die Einnahme von Kortikosteroiden falsch negative Ergebnisse erbringen können. Sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Colitis ulcerosa findet man eine überschießende Aktivierung des intestinalen Immunsystems aufgrund nicht genau bekannter Noxen. Trotzdem ist die Leukozytenzahl oft nur leicht erhöht. Es besteht in vielen Fällen eine Monozytose. Das Hauptimmunglobulin der Schleimhäute ist das sekretorische Immunglobulin A (sIgA). Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen weisen oft eine erhöhte Konzentration von IgA im Stuhl auf, die mit der Schwere der Schleimhautläsionen an der Darmwand korreliert. Die IgA-Konzentration im Stuhl kann als Maß für die Aktivierung des Schleimhautimmunsystems verwendet werden.
Ein weiterer diagnostischer Marker ist Albumin im Stuhl. Albumin ist bei Gesunden im Stuhl lediglich in Spuren nachweisbar. Bei Blutungen, besonders bei entzündlichen Darmerkrankungen findet sich oft eine hohe Konzentration im Stuhl. Albumin dient deswegen als Maß für den Plasmadurchtritt ins Darmlumen.
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Zöliakie, Irritables Kolon, Nahrungsmittelallergien, atopisches Ekzem, chronische Pankreatitis, NSAID-Abusus, bakterielle Fehlbesiedlung, intestinale Infektionen/Durchfälle, Parasitenbefall, Mykosen und verschiedene Immundefekte sind zumeist mit einer Schädigung der Darmmukosa verbunden. Die Durchlässigkeit (Permeabilität) für Moleküle unterschiedlicher Größe nimmt infolgedessen zu und die Schutzfunktion des Darmes wird aufgehoben (siehe Abb. 2).
Es gelangen in der Folge vermehrt fettunlösliche Stoffe, mikrobielle Polypeptide und Polysaccharide, unvollständig gespaltene Nahrungsbestandteile, bakterielle Endotoxine und anorganische Giftstoffe in den Blutkreislauf (1). In all diesen Fälle entwickelt sich das sog. Leaky-Gut-Syndrom, das zu einer inadäquaten Nährstoffresorption mit Müdigkeit und Blähungen, Absorption von größermolekularen Stoffen und damit zu Nahrungsmittelallergien und Immunkomplexbildung, Beeinträchtigung der Darmentgiftungsfähigkeit mit der Folge, dass chemische Unverträglichkeiten entstehen können, führt. Durch die Störungen der Schutzfunktion des Darmes besteht erhöhte Gefahr von Infektionen durch Bakterien, Protozoen, Viren und Hefen und deren Verbreitung durch ungehinderten Übergang in den Blutkreislauf.
Der Lactulose-Mannitol-Test ist ein einfaches Verfahren, um ein sog. Leaky-Gut nachzuweisen. Das Prinzip dieses Tests basiert auf der Messung zweier nicht-metabolisierbarer Zucker, Lactulose und Mannitol, die nach der Aufnahme durch den Darm unverändert im Urin ausgeschieden werden. Das wasserlösliche Monosaccharid Mannitol wird transzellulär aufgenommen, d.h. es durchquert die Darmepithelzellen nach pinozytotischer Aufnahme. Das größere Disaccharid Lactulose, bestehend aus Fructose und Galactose, wird parazellulär, d.h. zwischen den Zellen, aufgenommen.
Die Tight-Junctions zwischen den Zellen limitieren in diesem Fall den Durchtritt. Kann Lactulose im Urin nachgewiesen werden, besteht eine erhöhte Permeabilität. Durch eine Schädigung der Darmschleimhaut wird die Durchlässigkeit der Tight-Junctions erhöht und Lactulose wird vermehrt aufgenommen; die Mannitolresorption hingegen, ist durch Funktionseinbuße und Abnahme der Darmepithelzellen, vermindert.
Der Quotient aus Lactulose und Mannitol (L/M-Quotient) bringt diese gegenläufigen Effekte besonders deutlich zum Ausdruck. Geringe Abnahme der Mannitolaufnahme und geringe Zunahme der Lactuloseaufnahme drücken sich bereits in einem deutlich pathologischem Index aus. Bei Morbus Crohn kann der L/M-Quotient bis zum 10fachen des Normbereichs (Normbereich: 0.01-0.03) ansteigen.
Versteckte Unverträglichkeitsreaktionen gegen Nahrungsmittel gehören zu den klinischen Problemfällen. Neben den klassischen Symptomen wie Urtikaria, Juckreiz, Ekzem, Exanthem kann es auch zu uncharakteristischen klinischen Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Colon irritable, Infektionsanfälligkeit, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Migräne oder auch Verhaltensänderungen kommen, die oft keinen direkten Zusammenhang zwischen Nahrungsmittel und Reaktion erkennen lassen.
Nahrungsmittelallergien können jedoch auch durch chronisch entzündliche Darmerkrankungen ausgelöst werden. Normalerweise bleibt eine unterschwellige Sensibilisierung klinisch unproblematisch und Symptome entwickeln sich erst, wenn die Balance zwischen Allergen und Immunsystem gestört wird. Durch entzündliche Darmerkrankungen hervorgerufene Epithelschädigungen führen zu verstärkter Aufnahme unvollständig gespaltener Allergene (siehe Leaky Gut) und der Entwicklung klinisch manifester Unverträglichkeitsreaktionen. Die Differentialdiagnostik wurde in den letzten Jahren erheblich verbessert und es stehen eine Reihe von spezifischen und sensitiven Testverfahren zur Verfügung.
Ein Test mit einer hohen Spezifität ist der LCT4-Test (Basophilenaktivierungstest), der der Diagnostik einer Typ I-Allergie dient. Hierbei wird die Summe aller von den Zellen nach einer Allergenstimulation produzierten und freigesetzten Leukotriene aus basophilen Granulozyten nachgewiesen. Ein Vorteil dieses Tests ist, dass Leukotriene, im Gegensatz zu Histamin, erst bei einer Aktivierung der Basophilen gebildet werden, und dass die Leukotrienausschüttung, zusammen mit dem Histaminreleasetest, wertvolle Informationen zu der Beurteilung eines pseudoallergischen Geschehens geben kann.
Der Enzymimmunosassay (EIA) erlaubt die Differentialdiagnostik einer Typ I oder Typ III-Allergie, durch Bestimmung der IgE- oder/und IgG-Antikörper.
Ein etablierter Teststandard für die zelluläre Allergie vom Spättyp (Typ IV- Allergie) ist der Lymphozytentransformationstest (LTT). Bei diesem Verfahren werden die aus dem Patientenblut isolierten Lymphozyten bis zu 6 Tage mit dem fraglichen Allergen inkubiert, wobei spezifische T-Gedächtiszellen aktiviert werden und proliferieren. Durch Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin kann anschließend diese Antigen-spezifische Proliferation gemessen werden.
Zöliakie
Die Zöliakie ist eine der wichtigsten Nahrungsmittel-Unverträglichkeitssyndrome bei Kindern und Erwachsenen und kann als eine Typ III-Allergie, definiert werden. Diagnostisch ist neben dem Vermeiden von glutenhaltigen Nahrungsmitteln und der anschließende Besserung der Symptome, der Nachweis von IgG- und IgA-Antikörpern gegen Gliadin, Endomysium und Reticulin, von Bedeutung.
Pseudoallergie
Histamin wird durch das Enzym Diaminooxidase (DAO) abgebaut. Mit fortschreitendem Alter, durch Medikamente oder auch bei entzündlichen gastrointestinalen Erkrankungen kann die Aktivität dieses Enzyms herabgesetzt sein und so die Wirkung von histaminenthaltenden und -freisetzenden Nahrungsmitteln potenziert werden. Mit dem Leukotrientest (LTC4, Basophilenaktivierungstest) kann eine eventuell vorhandene Pseudoallergie festgestellt werden.
Die sekundäre Lactoseintoleranz beschreibt eine durch das Fehlen des Enzyms Lactase erworbene Störung der Milchzuckerverdauung. Sie tritt häufig als Begleiterscheinung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, von Zöliakie oder nach Magenresektion auf und kann mit einem H2-Atemtestverfahren oder einem Lactosetoleranztest erfasst werden.
Durch ungenügende Resorption von Milchzucker und/oder bakterieller Fehlbesiedelung kommt es zu einem Anstieg der H2-Produktion. H2- wird durch den Umsatz von Kohlenhydraten durch bakterielle Enzyme gebildet. Für das H2-Atemtestverfahren wird dem Patienten eine definierte Menge gelöster Lactose oral verabreicht. Anschließend wird die Atemluft, zu genau festgesetzten Zeitpunkten gesammelt und der Anstieg der H2-Produktion sowie die intestinale Transitzeit bestimmt.
Der Lactosetoleranztest misst den Blutzuckeranstieg nach der Gabe von Lactose. Ein Fehlen des Enzyms Lactase führt dazu, dass der Glucoseanstieg vermindert ist, da Milchzucker nicht in seine Bestandteile Glukose und Galaktose gespalten werden kann.
Glutamin ist das Amid der Glutaminsäure, einer nicht-essentiellen Aminosäure, die unter Energieabspaltung (ATP-Spaltung) aus Glutaminsäure und der Stickstoffverbindung Ammoniak entsteht. Glutamin ist das bestimmende Energiesubstrat für den Darm. Verminderte Glutaminkonzentrationen v.a. im Muskel (bis zu 50 %) aber auch im Plasma können eine starke Belastung des Körpers durch chronisch entzündliche Darmerkrankungen mit extremen Gewichtsverlust anzeigen.
Verminderte Serumkonzentrationen bzw. Malnutrition Eine allgemeine Malnutrition tritt vor allem bei Morbus Crohn auf, da die essentiellen Nährstoffe vor allem in den Abschnitten des Dünndarms zu Resorption gelangen, Colitis ulcersosa Patienten sind davon seltener betroffen, da hier vor allem das Kolon betroffen ist.
Eine marginale Versorgung mit essentiellen Nährstoffen wird bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen aber nicht nur durch die verminderte Resorptionfähigkeit des Darmes, sondern häufig auch durch die bei diesen Erkrankungen auftretende Appetitlosigkeit und durch Angst der Patienten auf bestimmte Nahrungsmittel negativ zu reagieren und die daraus resultierende einseitige Ernährungsweise, beobachtet. Intoleranzen gegenüber Nahrungsmitteln, Erbrechen, enterale Fisteln und Stenosen, bakterielle Fehlbesiedlung und natürlich der durch die körperliche Stresssituation erhöhte Energiebedarf, spielen bei der Malnutrition ebenfalls eine große Rolle.
Albumin im Serum - Hypoalbuminämie
Albumin ist für den onkotischen Druck, den Transport von Fettsäuren, Hormonen, Aminosäuren zuständig und wirkt als darüber hinaus als Antioxidans. Eine verminderte Serumalbuminkonzentration kann einerseits durch eine gestörte Synthese infolge einer Entzündung oder aber durch erhöhte Verluste durch den Darm entstehen.
Vitamin D
Eine verminderte intestinale Absorption von Vitamin D kann durch die Bestimmung von Calcidiol (25(OH)D) und Calcitriol (1,25(OH)D3) gesichert werden. Calcidiol spiegelt vor allem die alimentäre Zufuhr und die Resorption von Vitamin D wider. Verminderte Calcitriolkonzentrationen können aber ebenso ein Marker für Störungen der Hydroxylierung in der Niere sein. Bei mäßigem Calcidiolmangel kann es jedoch kompensatorisch zu einer erhöhten Aktivität des Enzyms 25-Hydroxyvitamin D-1a-Hydroxylase und somit zu einer Erhöhung des Calcitriols kommen. Bei schweren Mangelzuständen sind jedoch beide Konzentrationen erniedrigt.
Folsäure
Verminderte Folsäurekonzentrationen v.a. bei Morbus Crohn können sowohl alimentär als auch durch Resorptionsstörungen hervorgerufen werden. Gute Folsäurequellen sind Getreide und Getreideprodukte sowie Gemüse, also ballaststoffreiche Nahrungsmittel. Gerade auf diese ballaststoffreichen Nahrungsmittel sollte ein Morbus Crohn Patient in der akuten Phase verzichten.
Eisen
Infolge der erhöhten Blutungsneigung bei Colitis ulcerosa Patienten kommt es bei dieser Erkrankungen doppelt so oft wie bei Morbus Crohn zu erniedrigten Serumkonzentrationen von Eisen (Eisenmangelanämie).
Calcium, Kalium, Magnesium, Zink
Bei diesen Mineralstoffen bzw. Spurenelemente kann es vor allem bei Morbus Crohn Patienten zu erniedrigter Konzentration kommen.
Vitamin B12
Verminderte Vitamin B12-Konzentrationen kommen fast ausschließlich bei Morbus Crohn Patienten vor, da die Resorption unter anderem von der Vitamin-B12/Intrinsic-Faktor-Rezeptorendichte im Ileum abhängig ist. Der Schilling-Test bietet den Nachweis einer Vitamin-B12-Resorptionsstörung vor allem im Ileum (unteren Dünndarmabschnitt), an.
Fettausscheidung im Stuhl und D-Xylose-Test
Eine Steatorrhoe zeigt eine unvollständige Verdauungsleistung des Darms an und weist im Zusammenhang mit einem eingeschränkten D-Xylose-Test auf Morbus Crohn und/oder Zöliakie hin. Die quantitative Stuhlfettbestimmung ist ein allgemeiner Test zur Erkennung einer Verdauungsstörung und lässt erst im Zusammenhang mit anderen Funktionstest eine genaue Diagnose zu.
Der D-Xylose-Test überprüft die Resorptionsfläche und die -funktion des Jejunums (oberer Teil des Dünndarms) und liefert eine Aussage über die Transportkapazität für Monosaccharide. Als körperfremde Substanz wird Xylose oral aufgenommen, anschließend wird über 5 Stunden Urin gesammelt.
b-Carotin
b-Carotin wird im Plasma an Lipoproteine gebunden transportiert und nur in sehr geringem Ausmaß im Fettgewebe gespeichert. Die Bestimmung von b-Carotin im Serum ist daher ein guter Parameter für eine evtl. vorhandene Malassimiliationsstörung von Fett. Schon 1-2 Wochen nach dem Vorliegen einer Fett-Malassimilation, wie sie vor allem bei der Zöliakie vorkommt, können verminderte b-Carotin Serumspiegel gemessen werden.
Erhöhte Gesamt-Alkalische Phosphatase findet man bei ca. 20 % der Morbus Crohn Patienten.
Zusätzlich ist Alpha 1-Antitrypsin im Stuhl ein unabhängiger Aktivitätsmarker bei Morbus Crohn und weist in erster Linie einen enteralen Eiweißverlust nach, da es in der Leber synthetisiert wird und normalerweise nicht nennenswert im Darm gespalten oder resorbiert wird. In Studien konnte gezeigt werden, dass die Alpha 1-Antitrypsin-Menge im Stuhl gut die anatomische Ausdehnung der Erkrankung wiedergibt. Weitere Anwendungsgebiete sind Verlaufskontrollen im Zuge einer Therapieüberwachung und die Kontrolle residualer Erkrankung nach OP. Es darf aber nicht übersehen werden, dass Medikamente wie nicht steroidale Antirheumatika den enteralen Eiweißverlust verstärken können.
Die Transglutaminase Faktor XIII bewirkt den Einbau von Antiplasmin in das Fibrinaggregat und dessen Quervernetzung. Mangelsymptome können Nachblutungen nach Verletzungen und OP sowie eine stark verzögerte Wundheilung sein. Ein erworbener Faktor XIII-Magel kommt nicht selten auch bei Colitis ulcerosa vor.
Neben Endoskopie und Histologie hat der Nachweis von Autoantikörpern Bedeutung in der Differentialdiagnostik erlangt und verbessert erheblich die diagnostische Zuordnung zu einer der beiden chronisch entzündlichen Erkrankungen.
Anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA / NANA) Antikörperbildung gegen DNS-Protein-Komplex können bei Colitis ulcerosa in 60-88 %, bei Morbus Crohn dagegen nur zu 10-15 % gefunden werden. Bei positiven atypischen Anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern ist der Krankheitsverlauf oft schwer und es besteht bereits relativ früh die Indikation für eine OP. Positive NANA werden auch bei therapieresistenter C. ulcerosa gefunden, gelegentlich positive NANA bei Morbus Crohn, was evtl. auf ein Überlappungssyndrom zurückzuführen ist.
Anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) persistieren nach Behandlung bzw. Colektomie häufig, entweder weil ANCA auch in anderen Bereichen der Mucosa produziert werden, anderseits weil eine immunologische Dysregulation bereits vorher bestanden hat. Die pathogenetische Rolle der Antikörperproduktion ist allerdings noch weitgehend unbekannt.
Antikörper gegen PAK (Pancreas-Acinuszell-AK) und Becherzellen Diese Autoimmunologische Untersuchung eignet sich für den Fall eines komplizierten Krankheitsverlaufs. Die Autoantikörperprävalenz und Titerhöhe sind abhängig von dem Aktivitätsgrad der chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Bei ca. 40 % der Fälle von Morbus Crohn findet man Antikörper gegen exokrinen Pankreas und bei Erkrankungen durch Colitis ulcerosa nur ca. 30 % (siehe Tab. 3). Etwa 10-20 % der Titer sind allerdings nicht zuordenbar.
Bei einem zehnjährigen Jungen mit Verdacht auf chronische Darmerkrankung und unklare Nahrungsmittelunverträglichkeit wurde ein EIA Nahrungsmittelscreening und eine Untersuchung auf atypische ANCA und Antikörper gegen exokrinen Pankreas und Becherzellen gemacht (siehe Fallbeispiel). Das Ergebnis zeigte in der RAST-Testung eine starke starke IgG-Bildung gegen Südfrüchte (Grapefruit, Zitrone und Orange) und gleichzeitig das für Colitis ulcerosa typische ANCA-Muster. Ein weiterer Hinweis auf Colitis ulcerosa wurden positive Acinus- und negative Becherzell-Antikörper gefunden (siehe Tab. 2, Fallbeispiel). Die Diagnose wurde endoskopisch/histologisch bestätigt.
Literatur beim Verfasser:
Anschrift der Verfasser: Mag. rer. nat. V. Hammerschmidt
Dr. rer. nat. A. Neuner-Kritikos
Umweltmedizinisches Labor München
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